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唐朝代宗广德元年（763年），华佗的后人小大夫华星为救父亲华德之命，前往长安找父亲的故交伊太医索要救命中药。来到风凌镇，遭遇护送名斧“八卦宣花斧”前往京城送交皇帝的“刺客联盟”章楠一行和逃婚的伊莉，一同卷入绿林帮抢夺宝斧的风波:据说拥有宝斧，就能拥有权力和魔力，一统天下。与此同时，小镇出现了疑似瘟疫传染病，致使古镇沦陷，很多人成为疫毒者。华星寻找病因源头的同时，和伊莉、邵白、李梦蝶等人组成了团队，经历了各种生死离别以及搞笑逗乐的事件。四个高中同学毕业后常常聚在泡沫红茶店刁牌、唬烂三小，但聚会后他们还是要继续面对生活的艰难：电风（郑人硕饰）是保险业务员，领着微薄薪水省吃俭用买了新房，因为女友怀孕将步入婚姻的人生阶段；从事纸扎屋行业又有阴阳眼的闭结（刘冠廷饰），因长期照顾卧病在床的阿嬷错过婚姻，想寻求婚姻介绍所找一个好女人结婚；罐头（纳豆饰）在一次吞药自杀后洗心革面，接下了户政所的工作，因此与他心目中的女神校花麦娜丝重逢；添仔（施名帅饰）是怀才不遇的导演，却在机缘下被政客（陈以文饰）相中开始选举之路…。年幼的叶凡为了保护三位姐姐免受伤害，他毅然决然地选择了自我牺牲。幸运的是，叶凡并未真正陨落，他被一位隐居的高人所救，并得到了前所未有的培养与磨砺。历经重重考验，叶凡不仅实力大增，更领悟到了武学与人生的真谛，最终成为南国凌云殿的殿主，一代宗师。