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本季紧随第41季连续制作拍摄，同样在斐济马马努卡群岛取景，同样因为新冠疫情将39天的赛程缩短至26天。选手因为没有看过第41季的相关内容，因此第41季出现的变数像“疯狂密语”等将继续保留，同时又增加了新的变数，这将是又一次新的进化。。杰克（Jesse Metcalfe 杰西•麦特卡尔菲饰）的姐姐莉莉（Kiele Sanchez 基拉•桑切斯饰）沉湎于死亡漩涡，多次自杀未遂，最终被送往精神病院强制治疗。为了解救失去自由的姐姐，杰克假装成精神病人混进门禁森严的精神病院。偶然间，他发现医院内的吉尔尼迪大夫竟然用病人做试验。他强迫并人们服用一种药物，并将他们变成嗜血狂魔。 得知真相的杰克策划逃跑，他们触动了医院内的电子保全系统，精神病人全部跑了出来。当然，也包括穷凶恶极的吉尔尼迪医生和他冷酷无情的吸血军团……。